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何正国:清水捞鱼的微生物学“渔夫”





  何正国教授的办公室坐落在农业微生物学国家重点实验室副楼的二楼,正对楼梯口,由实验室改造而成,就在这间略逼仄的房间里,何正国坚持一贯“清水捞鱼”的原则,从事着微生物学领域研究。他谦虚地表示,回学校8年,建了一个平台,发了一些文章,支撑了农业微生物学国家重点实验室的发展,并为微生物国家重点学科的发展,做了一点贡献。
  出国是为了更好地回来为什么从事微生物学?何正国说,“是一种很朴素的热爱”,觉得微生物很神秘但作用大,发展空间较大。何正国1988年考入华农,1992年、1995年在我校获得微生物学士和硕士学位。
  之后,何正国到江汉石油学院(现长江大学)任教。1998年,何正国考入中科院微生物研究所攻读博士学位。2000年,何正国到丹麦哥本哈根大学生物化学系作访问博士生。
  2001年,博士毕业何正国申请到哈佛大学医学院做博士后,师从美国科学院院士查尔斯尼克森教授。这个神奇老头利用平常材料噬菌体做出重大成果。何正国说:老师总能找到创新点,像在清水池塘捞鱼,能捞出大鱼肯定是很有本事的。关键不是材料、实验条件,而是怎样确立思路、选准角度,从看似平常材料中找到创新点!何正国领悟了“清水捞鱼”背后的真谛。哈佛期间,何正国利用T7噬菌体,发现了病毒的单链DNA结合蛋白C-末端小肽对其DNA解旋酶、聚合酶、引发酶等多个复制关键酶的功能有重要调控,在著名杂志JBC发表研究2篇,研究结果被《自然》杂志引用。
  2004年,博士后工作完成,何正国选择回国。他说,“国外干得再好也是给别人打工。回到祖国怀抱,才能实现我的价值。”有国外机构发出邀请,他拒绝了。家人是他最大的眷恋,“不想一大家子在外面跑了。”他说,“出国是为了更好地回来。”
  拓荒蛋白质组学平台2005年9月,何正国回校,和众多研究生一起组建全新蛋白质组学平台,科研启动经费50万。
  此时,随着人类基因组学推进,传统对单个蛋白质进行研究的方式无法满足科学发展,以细胞内全部蛋白质存在及其活动方式为研究对象的蛋白质组学研究成为生命科学领域热点,我校还是一片空白。学校的思路是,何正国牵头负责蛋白质组学平台建设,以此推动微生物功能基因组研究及人兽共患病防治。
  担子可谓沉重:校党委书记李忠云和生科院院长张启发院士等对平台寄以厚望。2006年开始学校先后投资600余万元搭建这平台,以前某些平台建设失败的阴影让部分人怀疑蛋白质组学平台组建的意义。何正国感受到压力。回忆这段日子他说:“更多压力被校领导和张院士过滤了,我有了相对宽容的沉潜的机会。”
  并不宽裕的启动资金、拥挤的实验室、实验仪器从零开始购置……最大困扰是,何正国找不到任何技术储备,找不到同样方向的研究者组成团队,他只有和自己的学生一起从头摸索。平台没有其他老师和人员,何正国带了一个硕士生,在周俊初教授支持下,有了两个博士生。到2006年,又招了5个硕士生。这批学生成为何正国工作的生力军。2006年,恰逢陈焕春院士研究有关人畜共患病“973”项目,在陈院士帮助下,何正国很快参与进来,结核杆菌研究从这时启动。
  结核病是一种由结核分枝杆菌复合群人畜共患传染病。在我国每年导致近15万人死亡,十分缺乏具有自主知识产权的诊断试剂和药物。70年代人类以为结核病已消灭,研究滞后,90年代结核病“死灰复燃”,人类措手不及。何正国深知结核分枝杆菌研究的紧迫,他和学生只能沉潜下去,从自己做起,从清晨第一缕晨曦到夜深人静,没有特殊情况,每天都泡在实验室。
  时间一天一天过去,他们吃了不少苦,也吃了一些“哑巴亏”,近3年没有拿得出手的成果,“引错人”的流言蜚语出来了。事实上,结核分枝杆菌因其生长极其缓慢,传染性强,研究风险大,出成果速度慢,国际国内年轻科学家不大愿意从事此类研究。何正国不畏惧研究风险,用更勤奋的工作回应质疑。
  2009年,何正国科研迎来“井喷”。2月18日,他指导的硕士生郭曼曼在著名学术杂志《基因组研究》发表论文,报告构建了一个在常规条件下对结核分枝杆菌的功能基因进行方便安全研究的遗传操作平台,寻找可能在结核病原潜伏感染及耐药性突变产生中发挥关键作用的基因。另一研究生张璐在《美国科学院院刊》上发表论文,报告了古菌DNA复制起始蛋白和DNA聚合酶之间存在物理的和功能性的相互作用,并试图阐明在古菌生命体中DNA复制起始和延伸两个过程之间的分子偶联机制。
  对于平台建设,何正国主张责任制,谁创建,谁负责,自己作为责任人,更要起带头作用,利用平台出文章、出成果、出人才。他说到做到。2010年底何正国团队率先完成了结核杆菌的全局性蛋白质相互作用网络研究,成功发现了8000多对相互作用,成为目前针对这种能够引起人类结核病的细菌采用实验方法绘制的最大的网络,去年该成果以博士生王毅和崔涛为第一作者发表在国际著名杂志《蛋白质组学研究杂志》上。
  2011年,诺贝尔医学奖得主PaulNurse教授以第一作者在Cell杂志发表特邀评论,当谈到最近细菌的系统生物学研究取得了重要进展时,仅引用了我校何正国团队完成的结核分枝杆菌蛋白质网络研究工作作为典型代表。同年,他的团队发现并阐明了五种调控分枝杆菌耐药性的新机制,鉴定了相关调控因子,大大丰富人们对结核分枝杆菌耐药调控机制的认识,同时为耐药型结核的防控提供了新思路。
  从短板到强项,何正国的团队利用蛋白质组学平台所创造的成绩应远超学校预期。如今,蛋白质组学平台组建运行已7年。几年过去,农业微生物学国家重点实验室稳步向前迈进,他的团队也在发展。同时,何正国牵头组建的微生物基因调控网络与药物靶标研究创新团队,先后成功入选湖北省自然科学基金创新群体和全国农业科研杰出人才团队。
  何正国也在这片土地上成长。2009年,何正国被评聘为湖北省“楚天学者”特聘教授,主持了国家自然科学基金重点项目。 2010年,获得国家杰出青年科学基金,并被评为“全国优秀科技工作者”。2010年10月,开始兼任农业微生物学国家重点实验室副主任。“我想培养超过我的学生”
  从2006开始确定从事结核分枝杆菌的研究起,何正国就一直围绕这个核心展开工作,力求“老树长新枝”,在他看来,任何一个实验材料,都有太多的东西需要探索。只要有理念有思路,敢于创新,就能找到办法,一样能出成果。他形象地称之为“清水捞鱼”。
  他把“捞鱼”的理念时时灌输给学生。“重要的不是教给你怎样具体去研究,怎样出成果,而是培养你的思维方式,训练你的能力,科学的内涵就在创新。”授之以鱼不如授之以渔,是他经常说的一句话。在他看来,好的导师可以帮助学生明确科研的主要方向,确定最适合自己的研究方向。
  不止是敢想,务实肯干是何正国的本色,他严格遵循着家到实验室的两点一线,以至于给实验室送水的工人找他拿水票比找学生更为方便。对于学生来实验室,他称之为“上班”,规定时间内要有效率,“上班”时间实验室wifi设置为关闭。何正国作息规律,保持着午睡的习惯,一般不熬夜。“找到适合自己的节奏很重要。”
  每周六上午实验室的例会,何正国都会赶回。2到3周每名学生须汇报一次实验进展或遇到的困难,他则以简洁的语言指出不足给出建议。他鼓励学生大量涉猎文献,要求他们“一两句话概括你看的每篇参考文献的内容”。
  何正国十分注重研究中的整理与综合。他又以鱼为喻:“用鱼竿一条一条钓,碰运气地找基因,还是用渔网网,网出了许多基因再从中作选择?要捕鱼,得先织网。”
  来华农的8年,这个孜孜不倦的、低调从容的“渔夫”践行着笃定的科研理念、人才培养理念,培养出了一批非常优秀的学生。如今在英国读博士的郭曼曼有一句话成为了实验室的“金句”:“如果你没成功,那是因为你失败的次数还不够多。”2007年从沈阳农大考入实验室的研究生杨敏,2012年硕博连读毕业,在《核酸研究》等国际知名杂志发表了多篇论文,并在实验室做博士后,今年,先后成功获得国家自然科学基金和国家博士后基金一等资助。
  实验室的学生均以成绩对何正国的爱与严厉给予了回报。基地班本硕博连读学生张磊,在PNAS和《生物化学杂志》(2篇)等国杂志发表4篇第一作者论文,近期将完成博士论文答辩,最近获国家奖学金,目前准备去瑞士一知名机构接受博士后面试。崔涛,以第一作者在《蛋白质组研究杂志》和《BMC基因组学》等杂志发表多篇论文,获省大学生“挑战杯”竞赛特等奖、全国竞赛二等奖,去年毕业留校做博士后,今年获国家自科基金和博士后基金一等资助。李伟辉、黄风、刘慧聪等都发表高水平论文并获国家研究生奖学金,黄凤作为优秀青年教师留校,今年获国家自然科学基金资助。
  “他们博士毕业时的水平已经达到我当时博士后的水平,我培养的学生就快要超过我啦!”何正国由衷地高兴。重振土壤微生物学的雄心何正国有个小梦想,组建“微生物PI俱乐部”。他说,也许“在不经意间就能碰撞出新的火花”。在他看来,研究的氛围很重要,每天上下班打个照面,几分钟头脑风暴一下,“不定一个很好的Ideal就冒出来了。”何正国说,国外经常是很大一栋楼相通,大家见面机会多,交流也多,有时讨论一下现在研究的大趋势,有时说说各自研究的进展。
  对于重点实验室的“主力”———土壤微生物,何正国念念不忘。他有一个大一点的梦想,重振土壤微生物学。他希望通过人才引进、团队建设等手段把它再振兴发展起来,使微生物研究与国家的产业体系更接近。“我们的底子很好,应该能行。”他很肯定。
  何正国有危机感,为平台寻求后续投入成了他近来一直的牵挂。2006年开始,学校投资600多万搭建平台,已近7年多。时间一长,机器出现老化,影响了科研进程和数据采用,维修费用昂贵,他说,好像给我一吨煤,这吨煤已释放完光和热,可能需要再添把原料。何正国表示,“现在我们有很多想法,给我们石头,我们能把它变成金子。”
  “虽然我已没有当初年轻,但只要有战场、有兵、有炮弹,我还有信心和大家一起再向前冲。”何正国说。