
侯嘉杰刚刚收获了2013年度研究生国家奖学金。27岁的他为自己赢得的学习机会和科研资源是“令人羡慕的”,这话出自他的导师、国家杰出青年基金获得者、教育部“长江学者”特聘专家孙倍成教授。
王水、黄行许、王存玉、林安宁、MichaelKarin……耀眼的星光不时为侯嘉杰照亮道路。
“默默接受着逆境的考验,将实践的挫折转化成灵感的火花。”这评价同样出自孙倍成。2009年,侯嘉杰走进一附院肝脏病研究所的第一天,在记录本的扉页白纸上写下了“十年磨一剑”。四年后,这张白纸成了这样的成绩单:“南京医科大学十佳硕士学位论文”、“江苏省优秀硕士学位论文”,SCI论文 6篇、Hepatology(IF:12.003)、JournalofHepatology(IF:9.858)第一作者论著各一篇。
“先行而后知”
2009年9月,研一的侯嘉杰走进第一附属医院肝脏病研究所实验室,开始实验室的生活。动物房、分子室、电泳室、细胞室……白天忙碌,晚上阅读文献。半年后,侯嘉杰掌握了所有实验,完成了导师指派的“GVAX肝癌疫苗”课题。令孙倍成感到惊喜的是,侯嘉杰围绕大方向,独立设计并领衔开展了“PTPRO在炎症、免疫和肿瘤细胞中的抑癌作用及机制”系列课题,并使之成为了孙教授科研团队中的主流课题。
这研究占了数个“第一”:第一个利用PTPRO敲除鼠建立炎癌转化肿瘤模型、第一个解释了PTPRO在肝癌组织中表达低于正常组织,且存在性别差异———这导致了男女性别的肝癌患病率不同、第一个研究PTPRO的抑癌效应的分子机制。
“今天的探索方向,都是基于以前的大量实验和临床研究。”侯嘉杰说。
“曾经用3个月,前后7次前往镇江中科院农研所进行专门实验操作,结果告诉我,这个思路是不正确的。”
“给雄性老鼠个体注射雌激素,或者将雌性个体卵巢摘除,依靠这样的外源性激素管理,并不能改变PTPRO的表达,可得知这一点,也历经了数月的实验。”
“成功率有10%就算不错了。怎么办?唯有多管齐下,不分昼夜。”他说,“我做实验喜欢齐头并进,脖子上挂着四五个计时器,往来奔波。”在实验上,他的确是“顽固”的实践派。他把每一天、每一周乃至每一个月的实验密密麻麻地安排在实验记录本上,一天中在实验室的时间是12-13小时。
“科研成绩在我眼里无非是勤奋者‘失之东隅,收之桑榆’的那一点幸运。”他说。
“先知而后行”
“我们不单是在做实验,更是在做科研。”对于导师的这句话,侯嘉杰深有感悟。
孙倍成教授的 “非可控性炎症恶性转化的调控网络及分子机制研究”研究方向紧紧围绕着肝癌发生与性别差异、慢性炎症等因素相关的临床现象。“所以我脑袋里面常常有一张‘炎症与肿瘤’的微环境的‘网络’,凡涉及到肿瘤发生的因素,我全部都要搞清楚,并在这张网上把它们串起来。”侯嘉杰说:“网上的每个节点都是值得我思索的问题和假想。”
“做梦常常会梦到分子、信号通路什么的。”他笑道。
当时,PTPRO在肝癌细胞中的抑癌机制尚未见诸报道。侯嘉杰观察到PTPRO可减轻IL-6等炎症因子造成的促癌效应,且可在二甲基亚硝胺诱导的小鼠肝癌模型 (经典的“炎—癌转化”动物模型)中抑制肝癌的发生。熟稔文献的他十分清楚IL-6/STAT3通路是 “炎—癌转化”过程中的核心通路,且一些PTPRO的同类蛋白可通过去磷酸化的作用下调STAT3的活性。于是他大胆假设PTPRO可通过调控细胞内的蛋白磷酸化级联反应,抑制STAT3的活性,并设计、开展一系列实验验证上述假设。最终发现了PTPRO可通过三条信号通路呈互补式调控STAT3,从而造成其两个位点磷酸化水平的下调;由此,侯嘉杰首度阐述了PTPRO的分子抑癌机制,相关数据发表在美国顶级肝脏病学杂志Hepatology上。
知行合一的科研“达人”
在前期研究的基础上,他又独立设计并领衔开展了“PTPRO调控脂肪性肝炎相关自噬”、“PTPROt调控T细胞肿瘤免疫”以及“PT鄄PROt调控肿瘤相关性炎症”等课题。鉴于PTPRO在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的多重抑癌作用,他又进一步构思了针对其开展肿瘤治疗的转化医学设想。
不仅如此,侯嘉杰还提出了目前全世界尚未见诸报道的 “肝癌干细胞疫苗”构想。在硕士阶段开展肿瘤疫苗实验期间,他就开始了这一想法———使用免疫手段靶向针对肝癌干细胞标记物,将其识别为肿瘤抗原;一方面把枪炮对准了肝癌干细胞,消灭了敌人的有生力量,另一方面又节约了免疫细胞,避免免疫系统过度活化造成的T细胞枯竭。
通过大量的文献阅读和及时的信息获取,他关注到香港中文大学李嘉诚医学院在2011年的CellStemCell杂志上首次报道了肝癌干细胞的特异性标记物,且与肝癌病人的术后高复发率密切相关。侯嘉杰当即建议孙教授开展针对该分子的肝癌干细胞疫苗研制,并建议以李斯特菌为疫苗载体。目前,该疫苗的动物实验部分已经完成,孙教授正拟开展临床试验;与此同时,以侯嘉杰为第一发明人的国家专利也正在申请中。
“作为科研工作者,创新能力非常重要。”侯嘉杰说,如果只是为了完成任务,为了申请项目,科研是再枯燥不过的了。“创新能力来自兴趣和解决问题的好奇心,然后构建思维的网络,用它去连接未知。科研工作者某种程度上应该是艺术家。”
“不过,思维在天上,脚要在地上。”他说。