早老素同源蛋白PSH的晶体结构


　　本报讯 12月19日，生命学院施一公教授研究组在 《自然》杂志以研究长文（ResearchArticle）的形式发表了题为 《早老素家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的结构》（Structureofapresenilinfamilyintramembraneaspartateprotease）的研究论文，首次报道了人的早老素蛋白 （presenilin)在古细菌MethanoculleusmarisnigriJR1中同源蛋白PSH的晶体结构。生命学院博士生李晓淳、党尚宇为文章共同第一作者，王佳伟博士参与合作。
　　阿兹海默症（Alzheimerdisease，AD），又称老年痴呆症，是一种致死性神经退行性疾病。该病多发于65岁以上老人，然而也有少见早发性阿兹海默症病患提早发病。随着人口老龄化，AD发病率逐年上升，在2006年，全世界约有2600万病患，到2050年估计全球每85人就有1人罹患该病。患者临床表现为逐渐严重的认知障碍，对患者及家庭都会造成严重影响。而对于该病，现在仍没有较好的治疗方法。目前研究认为，阿兹海默症是由于g-secretase活性中心蛋白早老素发生突变，从而导致其对底物淀粉样前体蛋白（APP）的酶切位点发生改变，形成更容易在大脑中沉积的b淀粉样蛋白（Ab）导致的。因此，对g-secretase活性中心蛋白早老素的晶体学研究，能够帮助人们更清楚地了解阿兹海默症的发病机理，进而为治愈提供理论依据。
　　施一公领导的研究组一直以来将g-secretase及其同源蛋白的结构与功能作为主要研究方向。经过多年努力，他们今年获得了早老素在古细菌中同源蛋白PSH的结构。PSH与人源早老素蛋白有着高达50%的序列相似性，进化上高度保守。PSH蛋白三维晶体结构呈现出全新的presenilinfold折叠方式。该蛋白由9个跨膜螺旋组成，穿膜螺 旋 1-6形 成 N 端 结 构 域（NTD），7-9形成 C端结构域(CTD)；两个催化残基天冬氨酸（D162和D220）分别位于穿膜螺旋6和7上，并且包埋在膜内。通过结构分析，并结合之前相关生化研究结果，研究组提出了底物以及水分子进入PSH的通道模型。之后，研究组又基于序列的高度保守性，利用计算机同源建模，搭建了人源早老素蛋白的三维结构。根据该模型，进一步对引发阿兹海默症相关早老素突变残基进行了生化研究。
　　这一研究是施一公继2006年和2007年在 《自然结构与分子生物学》和 《科学》杂志分别发表Rhomboid和Site-2protease两个家族的膜整合蛋白酶的晶体结构之后，对最后一个家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的重要结构生物学研究成果，推进了对AD致病机理的认识和理解，也为之后基于晶体结构的药物设计和筛选打下了良好基础。 （生命学院）