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药物维生素D3系列之语——记第十七届中国专利优秀奖获得者金灿副教授





  金灿,药物化学专业80后博士,圆圆的脸,常年留着干练、精神的平头,一双炯炯有神的眼睛,说话时总是充满着笑意。这位和无数高校年轻教师有着相似经历的工大“普通”人,或许很多人并不知晓他。然而,就是他,在长三角绿色制药协同创新中心绿色制药技术创新团队负责人、浙江省特级专家苏为科教授的指导下,和杭州下沙生物科技有限公司(浙江花园生物高科股份有限公司)协同完成的发明专利“5,7-双烯甾类化合物的化学合成方法”(ZL200810121443.0)获得了第十七届中国专利优秀奖——我校自1989年中国专利奖评选以来获得的第十二项中国专利奖。
  专利技术“无语”,可这项具有颠覆性意义的技术奏响了维生素D3系列药物的生命之语——该项技术成果在合作企业建立了全球最大的维生素D3系列药物(包括维生素D3和25-OH维生素D3)生产线。
  由于该项专利技术工艺合理、选择性好、反应收率高、生产成本低、环境友好,解决了传统生产工艺收率低、质量差、成本高、环境污染严重等问题,应用该技术生产的25-OH维生素D3在生产成本、产品质量等方面全面超越荷兰帝斯曼的生物合成法,从而打破了全球维生素生产龙头企业——帝斯曼公司的垄断。
  
初涉企业车间
2002年6月,金灿大学本科毕业后,考取了我校药学院药物化学专业硕士研究生,师从苏为科教授。
  怀着对制药的浓厚兴趣,当年7月,金灿便主动要求提前进入导师实验室,开始实验技能训练,从此走向制药科研道路。深受导师苏为科的影响,研究生学习阶段的金灿,就按照导师安排的研究课题进入企业车间。“我很幸运,能早早地进入制药生产车间了解实际生产情况,这让我有机会对制药各个环节进行深入了解,能让我在今后的科研中做到理论联系实际,了解制药企业到底需要什么。”金灿回想起14年前,那初涉制药生产车间的景象,好像还历历在目,“无论你以后做什么课题,一定要朝着产业化的方向努力,要牢记我们的技术必须有产业化应用前景!”导师苏为科时常用这句话对他谆谆教诲,金灿至今还铭刻在心,其科研思路也是这个时期开始萌芽。正是这句话,金灿在制药科研道路上一路跌打爬滚,却始终跟随着导师不断朝着产业化的方向前进,可谓痴心不改。
  为了对课题有深入研究,读研期间的金灿,经常在实验室做实验至凌晨,并在研二暑期就完成了导师布置的一个课题。这个小小的科研成果马上被桐庐的一家制药企业看中,并成功地应用于车间生产,解决了当时困扰企业的一个技术难题。虽然谈不上是很大的创新,但对于还在读研究生的金灿来说,却是很大的触动。“当时确实有点成就感,因为那是我自己在实验室做出来的。”讲起自己的第一个科研成果,金灿脸上充满了自豪感。
  
结缘维生素D3
经过研究生阶段的刻苦训练和导师的精心指导,2005年6月,金灿顺利毕业并留校工作。参加工作的第一个月,金灿在苏为科的带领下去浙江花园生物高科股份有限公司洽谈项目。听了企业老总介绍后,金灿心中不由得困惑,甚至是一种害怕。金灿介绍说:“企业的技术路线是中科院转让给他们的,路线非常先进,当时企业花了将近2000万元买断了中科院的小试技术。这不论是对于我,还是对于整个团队,都是很大的挑战。”
  经过与企业技术人员深入沟通后,金灿发现,小试技术在生产车间根本无法实施,实际生产过程中碰到了很大的问题。不论是产品的产率,还是质量和生产成本,都远不能达到预期目标。可项目既然谈了,合同也签了,难做也得做。“企业老板是很实在的,工艺能早一天改进并应用,订单就能早一天发出,利润就能早一天产生,市场就能早一天占领。”金灿心里这样想,行动也这样做。第二天,他就背着包去了企业,一呆就是几个月。
  在企业的那段日子,金灿与企业技术人员、车间一线操作工人打成一片,经常在实验室研究到凌晨。实验室出来好的结果并反复验证后,再将技术转移到车间进行放大研究。有时为了得到真实的放大结果,经常跟车间一线操作工人一起三班倒。金灿介绍道,“科研是苦,但也苦中有乐。搞科研尤其是理工科的必须学会坚持,很多实验需要几十次甚至上百次的尝试才能有好的结果,一旦放弃,所有的努力就都白费了。所以,绝对不能朝九晚五,在实验室做实验到凌晨甚至通宵、在车间三班倒,那都是很正常的。因为中间的任何停顿都可能对实验结果带来负面影响,甚至功亏一篑,但是当你熬了一个通宵拿到一个满意的实验数据的时候,你会感到无比的兴奋和充满成就感。”经过几个月努力,金灿终于在实验室获得了突破,首先对其中关键一步工艺进行了改进,并在2005年底成功用于车间生产。
  
奏响维生素D3高音
此后的3年,金灿再接再厉,成功对维生素D3的整条生产工艺进行了改进,在产品质量、产率、生产成本等方面均有大幅度改进。浙江花园生物高科股份有限公司因该技术每年节约成本近3000万元,三废量、能耗等均大幅度降低,经济和社会效益显著,并成为维生素D3全球最大的生产商。
  2011年,浙江花园生物高科股份有限公司与金灿等人进一步深入合作,计划对维生素D3下游产品进行开发。十年磨一剑。2014年6月,金灿等人终于取得重大颠覆性技术突破,合作企业投资近2亿元新建了一条生产线,比普通维生素D3活性高的25-OH维生素D3于2015年底顺利完成试生产,合作企业也于2014年10月成功上市,而这一年,距2005年首次涉及维生素D3系列药物技术研发已是足足10个年头。
  “当我们把2kg样品寄给荷兰帝斯曼的时候,在收到样品的第二天,对方就来信说愿意谈双方合作的事情。一周后,帝斯曼公司包括技术总监在内的一行10人赶赴我们合作企业谈判,由先前对中国企业的不屑态度,转向主动求得与中国企业达成合作意向。后来得知,对方对我们的样品进行了全面检测和技术路线评估,发现产品质量和成本全面优于他们的产品。”谈起25-OH维生素D3,金灿喜悦之情溢于言表。用新技术生产的25-OH维生素D3有望在2016年底实现规模生产,并出口美国、欧盟、日本等国家和地区,全球市场占有率预计可达到40%以上,每年销售额超10亿元。
  
共谱药物新篇章
与此同时,金灿还不辞辛劳,经常往返于台州、金华、湖州等地其他制药企业,相继与浙江华海药业、浙江仙琚制药合作开展心血管类药物研发和甾体激素类药物研发。多年来,金灿先后承担国家“十一五”科技支撑计划项目子课题、国家“十二五”重大新药创制科技重大专项子课题、国家自然科学基金等纵横向项目16项。其多项科研成果在合作企业实现产业化应用,并且获得了地方政府“十佳产学研合作项目”、“百博入企先进工作者”、“500精英计划”等荣誉。
  近些年来,随着制药企业人才引进力度的不断加大,越来越多的硕士、博士甚至海归人员涌向制药企业,企业自身研发能力不断增强,给高校的合作项目难度也越来越大,可以说都是些难啃的骨头和挑战。为了紧跟制药领域发展方向,不断学习新技术,金灿近期打算到美国知名大学或研究所做访问学者。他说,“制药行业具有很好的发展前景,对高校科研工作者来说也将大有机会,但不论是制药企业还是高校科研工作者,只有不断学习、与时俱进、科学发展、协同创新,才能在将来立于不败之地!”
  金灿从2002年进入工大读研,到现在快15年了,个人、课题组、学科、学院、学校的发展历历在目。经历了工大大发展时期的金灿,深刻体会到团队的重要性,“任何个人的发展必须要有团队和平台的大力支撑,和足球比赛一样,科研也需要协同作战、各尽所长。”
  近日,长三角绿色制药协同创新中心正组织浙江工业大学、浙江大学、上海医工院、药物制剂国家工程研究中心和浙江花园生物高科股份有限公司等多家单位对1α,25-(OH)2维生素D3进行协同攻关,1α,25-二羟基维生素D3开发及其产业化项目已被列入长三角绿色制药协同创新中心重大协同科研任务之一,其中由金灿负责的研究任务进展顺利,并已突破一批关键技术。据金灿介绍,1α,25-(OH)2维生素D3为维生素D3进入人体后经肝脏和肾脏代谢后的活性物质,是真正起到药理作用的药物,其活性比维生素D3、25-OH维生素D3更高,被世界卫生组织列为治疗骨质疏松症的首选药物之一;其制剂产品全球销售额超25亿美元,国内销售额近20亿元人民币,目前瑞士罗氏公司产品以85%的份额位列市场首位,国内产品仅占据了市场份额的10%。金灿表示,1α,25-二羟基维生素D3开发及其产业化项目研发成功后,可打破瑞士罗氏公司的产品垄断,让中国老百姓用得起药,用放心药。
  谈及未来的打算,金灿笑眯眯地说,“我这辈子如果可以把整个维生素D3系列药物做全、做好就知足了。”一技之成,当尽毕生之力。金灿那自信而坚定的眼神告诉我们,他一定会将自己毕生之力投入到维生素D3等系列药物研发中……